Dal punto di vista storico, dal XV secolo Casale Monferrato vede l’ascesa dei Marchesi del Monferrato, una dinastia che segnò moltissimo la città e il suo territorio. Città e territorio dalla storia ben più antica e rimasti fiorenti fino al pieno Ottocento: a testimoniarlo è l’eleganza del centro di Casale e dei suoi palazzi storici, ben visibile anche dall’alto durante le aperture al pubblico della torre civica. A pianta quadrata, in mattoni, la torre domina con i suoi 60 metri di altezza tutta la città: elevata a scopo difensivo intorno all’XI secolocon la chiesa di Santo Stefano e altre due torri (la Moneta a est e la Luxenta a sud).  Nel XVI secolo venne aggiunta la parte sopra all’orologio, in stile rinascimentale, mentre la cupola venne aggiunta in epoca sabauda. La banderuola in cima raffigura la croce con quattro aquile, stemma dei Gonzaga, mentre sulla torre ci sono due affreschi che raffigurano lo stemma di Casale Monferrato.

Il duomo dedicato a Sant’Evasio è il più antico monumento della città e uno dei più importanti esempi di romanico lombardo in Piemonte. Secondo un’opera che descrive le vicende e il martirio di sant’Evasio, la fondazione della chiesa risale all’VIII secolo d.C. ad opera del re longobardo Liutprando, ma i primi documenti a citare la chiesa risalgono al 974 e poi all’XI secolo, fino alla consacrazione del 1108. Danneggiato nel 1215, a causa delle lotte fra Casalesi, Alessandrini, Vercellesi, Pavesi e Milanesi e ristrutturata in diversi momenti, mantiene ancora oggi gran parte delle caratteristiche medievali: monumentale facciata a capanna asimmetrica con due campanili laterali, due colonne con le copie ottocentesche delle statue del re longobardo Liutprando e della regina Teodolinda, un nartece rettangolare, cinque navate suddivise da pilastri e catino absidale con i dipinti murali ottocenteschi di Costantino Sereno in stile neobizantino. Al duomo è abbinato il museo diocesano.

Elemento preziosissimo in città, per la storia e per gli arredi, è la sinagoga: fu Guglielmo Gonzaga nel 1570 a permettere alla comunità ebraica di Casale di professare liberamente la propria fede, tanto che nel 1595 una lapide testimonia già la presenza dell’edificio di culto. L’esterno è molto sobrio, mimetizzato con l’ambiente circostante, mentre l’interno è caratterizzato dalla massiccia presenza di stucchi d’oro. Nel matroneo è stato allestito l’annesso museo. A proposito di musei, per chi ama le visite alle collezioni la città, oltre ai due musei citati, offre anche due collezioni importanti (la Pinacoteca e la Gipsoteca Bistolfi) del Museo Civico.

Il castello è oggi sede dell’Enoteca Regionale del Monferrato, luogo deputato alla scoperta dei vini del territorio.