L’antica Malescum era già abitata in epoca romana e divenne un importante sito longobardo, come testimoniato dai ritrovamenti archeologici.

Da vedere, ci sono la chiesa parrocchiale dei santi Pietro e Paolo, edificio barocco con all’interno affreschi di Giovanni Valtorta di Milano e tele del pittore locale Sotta, e il contiguo oratorio di San Bernardino da Siena, piccolo gioiello d’arte barocca con “il trionfo del Santo”, pittura dei fratelli Giovanni Antonio e Giuseppe Antonio Maria Torricelli di Lugano.

A Malesco ha poi sede l’Ecomuseo ed Leuzerie e di Scherpelit, in dialetto maleschese della pietra ollare e degli scalpellini.

Qui fa scalo la cosiddetta Vigezzina, una linea ferroviaria che ha origine alla Stazione Internazionale di Domodossola, a quota 267 m s.l.m. Superato il fiume Toce, il treno giunge a Masera (296 m s.l.m.) dove inizia a salire con un percorso a tornanti a elevata pendenza e una bella vista sui 4000 metri della Weissmies e sulle montagne del Sempione. Alla fermata di Creggio si eleva la bella torre medievale di Fra’ Dolcino, l’eretico condannato al rogo citato da Dante nella sua Divina Commedia (nato qui, secondo la leggenda). Superata la stazione di Trontano, a 519 m s.l.m., risale il versante sinistro orografico della Valle Vigezzo in un paesaggio boschivo di castagni e faggi tra imponenti viadotti in muratura e gallerie naturali. Dopo il grazioso paesino di Verigo (595 m s.l.m.), la ferrovia tocca le fermate di Marone (718 m s.l.m.) e Coimo (793 m s.l.m.) e arriva alla stazione di Orcesco, posta a quota 816 m s.l.m., oltre la quale si entra nella parte pianeggiante della Valle Vigezzo. Passata quindi Druogno, a 826 m s.l.m., si raggiunge il punto più elevato in corrispondenza dello spartiacque della valle. Capoluogo della Valle e suo maggior centro turistico è Santa Maria Maggiore, a 830 m s.l.m., che la ferrovia raggiunge dopo circa 20 km da Domodossola: qui hanno sede il Museo dello Spazzacamino e la Scuola di Belle Arti Rossetti Valentini con la collezione della “Valle dei Pittori”. La linea inizia quindi a scendere dolcemente verso la Svizzera, con le fermate di Prestinone e Zornasco, per arrivare a Malesco. Oltrepassando il Melezzo orientale e dopo la fermata di Villette si raggiunge la stazione di Re, a 680 m s.l.m., nota per il Santuario dedicato alla Madonna del Sangue, meta di pellegrinaggi da tutta Italia e dal Ticino. Da qui la linea, con un tracciato tortuoso in discesa, dopo le fermate di Folsogno-Meis e di Olgia, arriva al confine con la Svizzera, che viene superato a quota 552 m s.l.m., per proseguire verso Locarno.